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自身免疫疾?。?/font>autoimmune diseases，AID）是指機(jī)體對(duì)正常組織發(fā)生異常免疫反應(yīng)，導(dǎo)致自身抗體過度產(chǎn)生，這些自身抗體會(huì)攻擊機(jī)體自身的細(xì)胞、組織、器官，引起炎癥反應(yīng)，最終對(duì)機(jī)體造成損害的一類慢性系統(tǒng)性疾病。根據(jù)免疫反應(yīng)發(fā)生的部位可以分為系統(tǒng)性自身免疫病和器官特異性自身免疫病兩類。其中系統(tǒng)性自身免疫病包括：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）、原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjogren syndrome，SS）；器官特異性自身免疫病包括：Ⅰ型糖尿?。?/font>type 1 diabetes，T1D）、特發(fā)性膜性腎?。?/font>idiopathic membranous nephropathy，IMN）、多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）、重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）、擴(kuò)張型心肌?。?/font>dilated cardiomyopathy，DCM）等30多種。
目前免疫抑制劑、單克隆抗體藥物以及器官切除、血漿置換（plasma exchange，PE）等在常規(guī)自身免疫性疾病的應(yīng)用較為廣泛，免疫抑制劑和單克隆抗體藥物雖然具有特異性，但通常需要終身免疫抑制治療；而器官切除、血漿置換等方法伴隨著各種副作用和感染風(fēng)險(xiǎn)，因此開發(fā)更有針對(duì)性的方法來(lái)應(yīng)對(duì)該類疾病是相關(guān)領(lǐng)域一個(gè)重要的目標(biāo)，針對(duì)性去除免疫系統(tǒng)中特定自身免疫成分的新療法——免疫吸附（immunoadsorption，IA）成為了治療自身免疫疾病的熱門研究方向。
免疫吸附療法是將患者血液引出后，首先通過血漿分離器將血液的血細(xì)胞成分（包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板）和血漿分開，血細(xì)胞成分輸回患者體內(nèi)，血漿進(jìn)入吸附器，利用具有高度親和力的吸附劑（包括具有物理化學(xué)親和力的某些特定物質(zhì)、抗原或抗體）結(jié)合特定物質(zhì)，吸附后的血漿再回輸至患者體內(nèi)。
Schematic diagram of immunoadsorption therapy
免疫吸附（immunoadsorption，IA）主要是通過吸附柱的物理靜電吸附或通過抗原抗體結(jié)合的原理去除血液中的致病因子，包括乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AChR）、神經(jīng)節(jié)苷酯抗體及N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）抗體等疾病特異性的自身抗體、補(bǔ)體和炎癥因子。
常用的免疫吸附類型包括非選擇性免疫吸附（如蛋白A吸附、多克隆抗人IgG抗體吸附、色氨酸吸附等）和選擇性免疫吸附。非選擇性免疫吸附是指吸附劑可以結(jié)合多種非致病蛋白質(zhì)或者參與自身免疫疾病的一類特定蛋白質(zhì)。
蛋白A是從A型金黃色葡萄球菌細(xì)胞壁分離而得的一種分子質(zhì)量約42 ku的蛋白質(zhì)，其氨基末端有4個(gè)高度類同的Fc結(jié)合區(qū)，可與免疫球蛋白IgG1、IgG2和IgG4的Fc部分結(jié)合，并對(duì)IgG3、IgA、IgM和IgE有較低親和力。此外，蛋白A還能有效與免疫復(fù)合物結(jié)合。由于蛋白A的免疫吸附對(duì)IgG不同亞類的親和力并不相同，其對(duì)不同類型抗體吸附效果的不同。因此，蛋白A能通過非選擇免疫吸附多種抗體（包括致病抗體）從而改善疾病程度。
多克隆抗人IgG抗體通過用高度純化的人IgG抗體對(duì)動(dòng)物進(jìn)行免疫，然后從動(dòng)物的血漿中分離出抗原特異性的抗人IgG抗體。常采用多克隆羊抗人IgG抗體共價(jià)結(jié)合制成吸附柱。由于不同免疫球蛋白類不同Fc表位之間的交叉反應(yīng)性，IgG、IgA、IgM和部分IgE被吸附到綿羊抗體上，從而去除患者血漿中的Ig。
色氨酸在其分子結(jié)構(gòu)上同時(shí)具有親水性和疏水性基團(tuán)，因此致病物質(zhì)可通過離子和疏水相互作用吸附在色氨酸柱表面。聚乙烯醇基質(zhì)上的色氨酸與IgG、IgM、IgA和一些IgE結(jié)合。色氨酸吸附后的血漿中補(bǔ)體成分C3、C1、C3b和C4b下降均超過50%。色氨酸柱的顯著特征是免疫原性低、對(duì)IgG3亞類親和力高、IA后感染風(fēng)險(xiǎn)最小。
選擇性免疫吸附即抗體特異性免疫吸附，是將與某種特定致病抗體受體相同結(jié)構(gòu)的合成肽偶聯(lián)到瓊脂糖柱或其他吸附柱上，通過選擇性吸附特定致病抗體（例如，抗β1腎上腺素受體抗體（anti-β1-adrenoceptor antibodies，β1-AR Ab）、抗VRT-101抗體（anti-VRT-101 antibodies）和抗乙酰膽堿受體抗體（anti-AChR antibodies，AchR-Ab）等），從而改善疾病程度。
免疫吸附（immunoadsorption，IA）在自身免疫疾病中的研究
由于自身免疫疾病治療的常規(guī)方法缺乏足夠的安全性和長(zhǎng)效性，免疫吸附在諸如擴(kuò)張型心肌病、特發(fā)性膜性腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無(wú)力等多自身免疫疾病中已開展了相關(guān)研究和臨床應(yīng)用。
擴(kuò)張型心肌?。?/font>DCM）是一種慢性心肌疾病，其特征是與心臟擴(kuò)張相關(guān)的收縮功能障礙，這是心力衰竭的常見原因，也是心臟移植的主要適應(yīng)癥之一。研究人員在DCM患者中發(fā)現(xiàn)了針對(duì)各種心臟細(xì)胞蛋白的抗體，如β1腎上腺素受體（β1-adrenoceptor， β1-AR）、線粒體蛋白、心肌肌球蛋白、毒蕈堿受體和收縮蛋白等。其中，有充分的證據(jù)表明針對(duì)β1腎上腺素受體的抗體，直接影響心功能及其病理生理學(xué)。此外，在動(dòng)物中，這些自身抗體已被證明可誘導(dǎo)類似于人類DCM患者的心臟功能障礙。這些針對(duì)心臟蛋白的抗體主要屬于IgG類，因此，針對(duì)這些自身抗體的免疫吸附治療對(duì)DCM患者來(lái)說(shuō)可能是一種很有前途的新治療選擇。
Schematic showing of autoantigens in IMN，DCM，MG and SLE
IMN是以腎小球基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫性增厚為病理特點(diǎn)的自身免疫性疾病，是成人腎病綜合征最常見的病因之一。其臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血尿和水腫。研究發(fā)現(xiàn)，70%～80%的IMN患者可檢測(cè)到M型磷脂酶A2受體（PLA2R）的抗體，約有5%～10%的IMN患者中可發(fā)現(xiàn)Ⅰ型血小板反應(yīng)蛋白7A結(jié)構(gòu)域（THSD7A）抗體，并且抗足細(xì)胞PLA2R和THSD7A的腎源性自身抗體與膜性腎病相關(guān)。這兩個(gè)抗體主要為IgG4亞類，但所有IgG亞類均可檢測(cè)到。1999年，Esnault等首次報(bào)道免疫吸附在IMN中的治療應(yīng)用，Weinmann-Menke等使用羊抗人Ig抗體（TheraSorb-Ig）免疫吸附柱（可以去除IgG （IgG1-IgG4）、IgA、IgM、IgE和免疫復(fù)合物），表明免疫吸附可能是治療THSD7A抗體陽(yáng)性膜性腎病患者的有效方法。
SLE是一種較常見的累及多系統(tǒng)、多器官的自身免疫性疾病，主要以免疫系統(tǒng)攻擊自身組織，產(chǎn)生大量自身抗體。自身抗體是SLE的標(biāo)志，其中有些抗體是致病性的，它們直接或通過形成免疫復(fù)合物與細(xì)胞和底物結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞激活、炎癥和組織損傷，例如抗dsDNA抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體。研究已經(jīng)證明，針對(duì)細(xì)胞外膜成分的狼瘡抗體可與腎臟結(jié)合并造成損害，抗原目標(biāo)表位是位于層黏連蛋白α鏈球狀部分的21肽，命名為VRT-101?？?/font>VRT-101抗體的滴度與疾病活性相關(guān)，其致病特性也在小鼠實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)。自身抗體（主要是IgG類）是SLE主要的致病因子，因此可以通過免疫吸附治療降低患者血漿中的致病抗體，緩解病情、減緩靶器官的損傷。
MG是一種以肌肉無(wú)力和骨骼肌疲勞為特征，針對(duì)骨骼肌神經(jīng)肌肉接點(diǎn)（NMJ）的抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病。在大多數(shù)MG患者中（～85%），自身抗體針對(duì)肌肉乙酰膽堿受體（AChR）。AChR由5個(gè)同源亞基組成。雖然AChR有幾個(gè)靶向表位，但大多數(shù)抗AChR抗體是針對(duì)主要免疫原性區(qū)（MIR），這是位于AChRα亞基上的一組重疊表位，這些亞基的核心是由氨基酸67~76形成的。參與MG的大多數(shù)抗原表位位于AChR亞基的胞外結(jié)構(gòu)域（ECD），而超過一半的自身抗體針對(duì)所謂的主要免疫原性區(qū)域，因此免疫吸附可以作為一種適合MG患者治療的技術(shù)。
數(shù)十年來(lái)對(duì)免疫吸附（immunoadsorption，IA）應(yīng)用于自身免疫疾?。?/font>autoimmune diseases，AID）的研究已經(jīng)證明這是可行的。然而，由于研究對(duì)象數(shù)量較少，缺乏隨機(jī)和對(duì)照等，導(dǎo)致結(jié)果存在偏差，很難將這種方法推廣成標(biāo)準(zhǔn)臨床應(yīng)用。到目前為止，這種治療還沒有產(chǎn)生成本效益，效果并沒有優(yōu)于當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療，而且成本更高，程序也更復(fù)雜。盡管如此，在更接近臨床應(yīng)用條件下的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，仍可更好地評(píng)估免疫吸附（immunoadsorption，IA）治療潛力。隨著對(duì)自身免疫疾病病理機(jī)制的深入研究，越來(lái)越多體外免疫吸附的潛在靶點(diǎn)被確定，選擇性免疫吸附被正式用于臨床治療的希望正在快速實(shí)現(xiàn)。
參考文獻(xiàn)
JI Fang-Ling,WU Jian,JIA Ling-Yun.Research Progress of Immunoadsorption in The Treatment of Autoimmune Diseases: a Review[J].Progress in Biochemistry and Biophysics,2022,49(01):139-148.
