上一期和科研寶子們介紹了最常見的兩種修飾甲基化和糖基化，本期將帶大家了解脂質化和硝基化兩種翻譯后修飾，每種修飾也都參與了絕大部分的細胞生命進程。

脂質化

脂質化是指在蛋白質或其他生物大分子上添加脂質分子的翻譯后修飾過程。這類修飾極大地擴展了蛋白質的功能多樣性，并在信號傳導、細胞膜結構與動態(tài)、亞細胞定位以及蛋白質穩(wěn)定性等多個層面發(fā)揮作用。

脂質化類型

（1）棕櫚?；?/span>是最常見的一類脂質化形式，通過硫酯鍵將棕櫚酸（十六烷酸）共價附加至蛋白質中的半胱氨酸殘基上。可逆的，通過去棕櫚酰化酶介導脫除。

（2）異戊二烯化：包括法尼基化和格伯里基化，這兩種修飾均通過共價鍵將異戊二烯衍生物（分別為C15的法呢醇和C20的格柏醇）附加到特定蛋白質的半胱氨酸殘基上。常見于GTPase超家族成員，如Ras蛋白，這些蛋白質在信號傳遞網絡中起關鍵作用。

（3）?；o酶A（acyl-CoA）依賴的脂質化：少數情況下，蛋白質會被長鏈脂肪酸通過?；o酶A（acyl-CoA）依賴的方式修飾。

（4）糖脂化：特別是糖基磷脂酰肌醇（Glycosylphosphatidylinositol, GPI）錨定，將蛋白質固定在細胞膜上，常見于細胞表面蛋白和分泌蛋白。

脂質化修飾對蛋白質的功能具有多重效應：

（1）膜定位與信號傳導：大多數脂質化修飾增強了蛋白質與細胞膜的結合能力，使蛋白質得以在特定膜區(qū)域富集，這對于信號蛋白如G蛋白、受體激酶等的定位與功能至關重要。

（2）蛋白質穩(wěn)定性與亞細胞分布：通過提供額外的保護屏障，脂質化可以增加蛋白質的穩(wěn)定性，同時指導蛋白質的亞細胞定位，使其能夠在特定的細胞器上執(zhí)行特定任務。

（3）蛋白質-蛋白質相互作用：脂質化可以作為蛋白質之間相互識別的信號，影響蛋白質復合體的形成和分解，進而調節(jié)信號通路的活化。

（4）細胞骨架重構與運動：如肌動蛋白結合蛋白（如Rho GTPases）的脂質化對于細胞骨架的動力學和細胞遷移至關重要。

（5）病毒入侵與免疫應答：病毒利用宿主細胞的脂質化機制來促進其復制和傳播，同時也影響宿主的免疫防御機制。

實例：

（1）Ras蛋白的異戊二烯化：Ras蛋白在C端的半胱氨酸殘基上接受法尼基化或格伯里基化修飾，這對其膜定位和GTPase活性至關重要，進而影響下游信號級聯。

（2）G蛋白偶聯受體的棕櫚酰化：許多G蛋白偶聯受體（GPCRs）在其C端含有多個可被棕櫚?；陌腚装彼?，這一修飾對于受體的活性、膜定位和內吞過程極為重要。

（3）CD59的GPI錨定：CD59是一種GPI錨定蛋白，負責抑制補體系統(tǒng)的經典途徑和替代途徑，保護細胞免受自身補體系統(tǒng)的攻擊。

硝基化

硝基化是一種較為特殊且在生物體內較罕見的蛋白質翻譯后修飾，其中蛋白質的酪氨酸（Tyr）、色氨酸（Trp）和精氨酸（Arg）殘基可被氧化成相應的硝基化產物。盡管這種修飾的頻率較低，但它在炎癥、氧化應激和疾病狀態(tài)下扮演著重要角色，特別是與慢性炎癥、心血管疾病、神經退行性疾病和癌癥等關聯密切。

硝基化的類型

（1）酪氨酸硝基化（Nitration of Tyrosine）：酪氨酸殘基的酚羥基被氧化生成3-硝基酪氨酸（3-nitrotyrosine）。這是最常見的硝基化形式，通常在強烈的氧化應激環(huán)境中發(fā)生。

（2）色氨酸和精氨酸的硝基化：色氨酸和精氨酸也可經歷類似過程，但相較于酪氨酸而言，它們的硝基化程度要低得多。

硝基化對蛋白質結構和功能的影響主要體現在以下幾個方面：

抗氧化防御機制的調節(jié)：硝基化可以作為細胞響應氧化壓力的一種方式。在炎癥或疾病狀態(tài)下，活性氧(ROS)和活性氮(RNS)，如一氧化氮(NO)，的水平升高。一氧化氮與超氧化物陰離子結合形成過亞硝酸根(NO3•-)，后者可直接或間接地催化蛋白質酪氨酸的硝基化。這種修飾可以調節(jié)抗氧化酶如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)的活性，從而參與了細胞的自我保護機制。

信號轉導途徑的調控：蛋白質硝基化可以干擾多種信號傳導通路的關鍵節(jié)點，例如NF-κB、MAPKs(Mitogen-activated protein kinases)和JAK/STAT(Janus kinase/signal transducers and activators of transcription)通路，影響細胞的生長、分化、凋亡和免疫反應。例如，酪氨酸硝基化可以抑制某些激酶的活性，進而調節(jié)下游信號的傳遞。

免疫反應的調制：硝基化能影響免疫系統(tǒng)的功能，特別是通過調控免疫細胞如巨噬細胞和T淋巴細胞的活動狀態(tài)。在炎癥條件下，過度的蛋白質硝基化可能引發(fā)自身免疫反應，與多種慢性炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展相關聯，如類風濕關節(jié)炎、炎癥性腸病等。

疾病關聯與病理學標志：異常的蛋白質硝基化已被證明是多種疾病的病理特征之一，包括心血管疾病、神經退行性疾病、腫瘤和自身免疫性疾病等。因此，檢測特定蛋白質的硝基化水平不僅有助于疾病的早期診斷，也為開發(fā)新型治療策略提供了理論依據。

細胞老化和疾病模型：硝基化被認為是細胞老化的一個重要標志，以及在疾病模型中模擬病理生理狀態(tài)的關鍵工具。通過誘導或抑制蛋白質硝基化，科學家們能夠探索其在各種生物過程中的具體角色，為揭示疾病機制和尋找潛在的治療靶點提供了新的視角。

實例：

（1）iNOS（誘導型一氧化氮合酶）與NO介導的硝基化：iNOS在炎癥條件下過量產生一氧化氮（NO），后者與超氧陰離子自由基（O??）反應生成強氧化劑——過氧亞硝酸鹽（ONOO?）。ONOO?隨后可引發(fā)蛋白質的酪氨酸硝基化，影響多種信號蛋白和酶的功能。

（2）線粒體呼吸鏈蛋白的硝基化：線粒體是細胞內產生ROS的主要部位之一。在氧化應激下，線粒體呼吸鏈蛋白的硝基化可能導致電子傳輸鏈功能障礙，加劇氧化應激循環(huán)。

（3）血管緊張素轉換酶（ACE）的硝基化：ACE在高血壓和心臟病中扮演重要角色。其硝基化狀態(tài)的變化與心血管疾病的嚴重程度相關，提示其在疾病進程中可能的作用。

下一期將帶科研寶子們了解泛素化和去泛素化這兩種修飾，敬請期待吧！